パクリタキセル
C47H51NO14 853.91
ベンゼンプロパン酸、-(ベンゾイルアミノ)--ヒドロキシ-、 6,12b-ビス(アセチルオキシ)-12-(ベンゾイルオキシ)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-ドデカヒドロ-4,11-dイヒドロキシ-4a,8,13,13-テトラメチル-5-オキソ-7,11-メタノ-1H-シクロデカ[3,4]ベンズ[1,2-b]オキセト-9-イルエステル、[2aR-[2a,4,4a,6,9(R*,S*),11,12,12a,12b]]-。
(2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-1,2a,3,4,4a,6,9,10,11,12,12a,12b-ドデカヒドロ-4,6,9,11,1 2,12b-ヘキサヒドロキシ-4a,8,13,13-テトラメチル-7,11-メタノ-5H-シクロデカ[3,4]-ベンズ[1,2-b]オキセット-5-オン6,12b-二酢酸、12-安息香酸、9-(2R,3S)-N-ベンゾイル-3-フェニルイソセリンとのエステル [33069-62-4]。
パクリタキセルは、無水、無溶媒ベースで計算して、９７．０パーセント以上１０２．０パーセント以下のＣ ４７ Ｈ ５１ ＮＯ １４ を含有する。
[注意-パクリタキセルは細胞毒性があります。パクリタキセルの粒子を吸入したり、皮膚にさらされたりしないように細心の注意を払う必要があります。]
包装と保管 - 密閉した耐光性の容器に入れて、制御された室温で保管してください。
ラベル-ラベルは、材料の製造に使用されるプロセスの種類と、材料が準拠する関連化合物テストを示します。
USP 参照規格<11>-
USP エンドトキシン RS
USP パクリタキセル RS クリックして構造を表示
USP パクリタキセル関連化合物 A RS
セファロマンニン。
USP パクリタキセル関連化合物 B RS
10-脱アセチル-7-エピパクリタキセル。
USP パクリタキセル不純物混合物 RS
パクリタキセルと以下の関連化合物の混合物：プロピル類似体、セファロマンニン、sec-ブチル類似体、n-ブチル類似体、ベンジル類似体、バッカチン VI、ペンチル類似体、および 7-エピパクリタキセル。
識別-
A: 赤外線吸収<197K>。
B: アッセイ調製物のクロマトグラムの主要ピークの保持時間は、アッセイで得られた標準調製物のクロマトグラムの保持時間に対応します。
比旋光度７８１Ｓ：２０で４９．０と５５．０の間、無水、無溶媒ベースで計算。
試験溶液: 10 mg/mL、メタノール中。
微生物計数検査<61>および特定の微生物の検査<62>-好気性微生物の総数は、1 g あたり 100 cfu を超えません。黄色ブドウ球菌、緑膿菌、サルモネラ菌、大腸菌が存在しないことに関する検査の要件を満たしています。
細菌エンドトキシン 85-パクリタキセル 1 mg あたり 0.4 USP エンドトキシン単位以下を含みます。
水、方法Ｉｃ＜９２１＞：４．０％以下。
強熱残留物＜２８１＞：０．２％以下。
重金属、方法 II<231>: 0.002%。
関連化合物-
テスト 1 (天然源から単離されたと表示された材料の場合)-材料がこのテストに準拠している場合、ラベルは USP 関連化合物テスト 1 に適合していることを示します。
希釈剤-アッセイの指示に従って調製します。
溶液 A-濾過し、脱気したアセトニトリルを準備します。
溶液 B-ろ過して脱気した水を準備します。
移動相-クロマトグラフィー システムの指示に従って、溶液 A と溶液 B のさまざまな混合物を使用します。必要に応じて調整を行ってください (「クロマトグラフィー 621」の「システム適合性」を参照)。
システム適合性溶液-正確に秤量した量の USP パクリタキセル関連化合物 A RS および USP パクリタキセル関連化合物 B RS をメタノールに溶解し、それぞれ 1 mL あたり約 10 μg の既知濃度を有する溶液を取得します。この溶液 5.0 mL を 50 mL メスフラスコに移し、希釈剤で定容まで希釈し、混合します。
標準溶液-超音波処理を利用して、正確に秤量した量の USP パクリタキセル RS を希釈剤に溶解し、必要に応じて希釈剤で定量的に、段階的に希釈して、1 mL あたり約 5 μg の既知濃度を有する溶液を取得します。
試験溶液-アッセイ調製物を使用します。
クロマトグラフィー システム (クロマトグラフィー<621> を参照)-液体クロマトグラフには、227-nm 検出器と、5-µm の充填剤 L43 を含む 4.6-mm × 25-cm のカラムが装備されています。流量は毎分約 2.6 mL です。カラム温度は３０℃に維持する。クロマトグラフは次のようにプログラムする。
時間 (分) A 液 (%) B 液 (%) 溶出
0–35 35 65 独裁的
35–60 35®80 65®20 直線勾配
60–70 80®35 20®65 直線勾配
70–80 35 65 システム適合性溶液を定組成クロマトグラフし、手順の指示に従ってピーク応答を記録します。相対保持時間は、パクリタキセル関連化合物 A では約 0.78、パクリタキセル関連化合物 B では 0.86 です (試験溶液から得られたパクリタキセルの保持時間と比較)。パクリタキセル関連化合物Ａとパクリタキセル関連化合物Ｂとの間の分離度Ｒは１．０以上である。標準溶液をクロマトグラフし、手順の指示に従ってピーク応答を記録します。反復注入の相対標準偏差は 2.0% 以下です。
手順-一定量（約 15 μL）の試験溶液をクロマトグラフに注入し、クロマトグラムを記録し、主要なピークの面積を測定します。パクリタキセルの一部に含まれる各不純物の割合を次の式で計算します。
100(金/rU)
ここで、F は各不純物ピークの相対応答係数です (値については表 1 を参照)。 ri は、個々の不純物のピーク面積です。 rU はパクリタキセルのピーク面積です。
表1
相対保持時間 相対応答係数 (F) 名前制限 (%)
0.24 1.29 バッカチンⅢ 0.2
0.53 1.00 10-デアセチルパクリタキセル 0.5
0.57 1.00 7-キシロシルパクリタキセル 0.2
0.78 1.26 セファロマンニン (パクリタキセル関連化合物 A) a11
0.78 1.26 2'',3''-ジヒドロセファロマンニン a21
0.86 1.00 10-デアセチル-7-エピパクリタキセル (パクリタキセル関連化合物 B) 0.5
1.10 1.00 ベンジル類似体3 b12
1.10 1.00 3'',4''-デヒドロパクリタキセル C b22
1.40 1.00 7-エピセファロマンニン 0.3
1.85 1.00 7-エピパクリタキセル 0.5
1 存在する相対量によっては、これらのピークの分離が不完全な場合があります。 a1 と a2 の合計は 0.5% 以下です。
2 存在する相対量によっては、これらのピークの分離が不完全な場合があります。 b1 と b2 の合計は 0.5% 以下です。
3 関連化合物であるベンジル類似体には次の化学名が割り当てられています:Baccatin III 13-(2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-フェニル-3-(2-フェニルアセチルアミノ)プロパン酸とのエステル。
表 1 のパクリタキセル関連不純物の制限を超えないことに加えて、その他の単一不純物は 0.1% 以下しか検出されません。不純物全体の 2.0% 以下が検出されます。
テスト 2 (半合成プロセスで製造されたとラベル付けされた材料の場合) - 材料がこのテストに準拠している場合、ラベルは USP 関連化合物テスト 2 に適合していることを示します。
希釈剤-アセトニトリルを使用します。
溶液 A- 濾過し、脱気した水とアセトニトリル (3:2) の混合物を使用します。
溶液 B-濾過し、脱気したアセトニトリルを使用します。
移動相-クロマトグラフィー システムの指示に従って、溶液 A と溶液 B のさまざまな混合物を使用します。必要に応じて調整を行ってください (「クロマトグラフィー 621」の「システム適合性」を参照)。
システム適合性溶液-正確に秤量した USP パクリタキセル RS および USP パクリタキセル関連化合物 B RS を希釈剤に溶解し、必要に応じて振盪および超音波処理し、それぞれ 1 mL あたり約 0.96 mg および 0.008 mg の既知濃度を有する溶液を取得します。
試験溶液-正確に秤量した約10 mgのパクリタキセルを10 mLメスフラスコに移し、希釈剤で溶解し、必要に応じて振盪および超音波処理しながら定容に希釈し、混合する。
クロマトグラフィー システム (クロマトグラフィー 621 を参照) - 液体クロマトグラフには、227nm 検出器と、3-µm の充填剤 L1 を含む 4.6-mm × 15-cm のカラムが装備されています。流量は毎分約 1.2 mL です。カラム温度は３５℃に維持する。クロマトグラフは次のようにプログラムする。
時間 (分) A 液 (%) B 液 (%) 溶出
0-20 100 0 独裁的
20-60 100®10 0®90 直線勾配
60-62 10®100 90®0 直線勾配
62-70 100 0 システム適合性溶液を定組成クロマトグラフし、手順の指示に従ってピーク応答を記録します。相対保持時間は、パクリタキセル関連化合物 B については約 0.94、パクリタキセルについては 1.0 です。パクリタキセル関連化合物Ｂとパクリタキセルとの間の分離度Ｒは１．２以上である。反復注入の相対標準偏差は 2.0% 以下です。
手順-等量（約 15 μL）の希釈液と試験溶液をクロマトグラフに別々に注入し、クロマトグラムを記録し、すべてのピークの面積を測定します。希釈剤によるピークは無視してください。パクリタキセルの一部に含まれる各不純物の割合を次の式で計算します。
100(金/月)
ここで、F は各不純物の相対応答係数です (値については表 2 を参照)。 ri は、試験溶液から得られた各不純物のピーク面積です。 rs は、テスト溶液から得られたすべてのピークの面積の合計です。
表2
相対保持時間 相対応答係数 (F) 名前制限 (%)
0.11 1.24 10-デアセチルバッカチン III 0.1
0.20 1.29 バッカティンⅢ 0.2
0.42 1.39 光分解剤2 0.1
0.47 1.00 10-デアセチルパクリタキセル 0.5
0.80 1.00 2-デベンゾイルパクリタキセル-2-ペンテン酸 0.7
0.921 1.00 オキセタン環が開き、アセチルとベンゾイルが移動2 x1
0.921 1.00 10-アセトアセチルパクリタキセル x2
0.941 1.00 10-脱アセチル-7-エピパクリタキセル (パクリタキセル関連化合物 B) x3
1.37 1.00 7-エピパクリタキセル 0.4
1.45 1.00 10,13-ビスサイドチェーンパクリタキセル 2 0.5
1.54 1.00 7-アセチルパクリタキセル 0.6
1.80 1.75 13-テス-バッカチン III 0.1
2.14 1.00 7-テス-パクリタキセル 0.3
1 存在する相対量によっては、これらのピークの分離が不完全な場合があります。 x1、x2、x3 の合計は 0.4% 以下です。
2 以下の化学名が関連化合物光分解剤に割り当てられています。オキセタン環が開き、アセチルとベンゾイルが移動しました。および 10,13-ビスサイドチェーンパクリタキセル:
光分解剤
(1R,2R,4S,5S,7R,10S,11R,12S,13S,15S,16S)-2,10-ジアセチルオキシ-5,13-ジヒドロキシ-4,16,17,17-テトラメチル-8-オキサ-3-オキソ-12-フェニルカルボニルオキシペンタシクロ[11.3.1.01,11.04,11.07,10]ヘプタデカ-15-イル
(2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-フェニル-3-(フェニルカルボニルアミノ)プロパン酸
オキセタン環が開き、アセチルとベンゾイルが移動
(1S,2S,3R,4S,5S,7S,8S,10R,13S)-5,10-ジアセチルオキシ-1,2,4,7-テトラヒドロキシ-8,12,15,15-テトラメチル-9-オキソ-4-(フェニルカルボニルオキシメチル)トリシクロ[9.3.1.03,8]ペンタデク-11-エン-13-イル
(2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-フェニル-3-(フェニルカルボニルアミノ)プロパン酸
10,13-ビスサイドチェーンパクリタキセル
バッカティン III 13-(2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-フェニル-3-(フェニルカルボニルアミノ)プロパン酸とのエステル、10-(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-フェニル-3-(フェニルカルボニルアミノ)プロパン酸とのエステル
表 2 のパクリタキセル関連不純物の制限を超えないことに加えて、その他の単一不純物は 0.1% 以下しか検出されません。不純物全体の 2.0% 以下が検出されます。
テスト 3 (植物細胞発酵プロセスによって生成されたと表示された材料の場合) - 材料がこのテストに準拠している場合、ラベルは USP 関連化合物テスト 3 に適合していることを示します。
溶液 A- 濾過し、脱気した水とアセトニトリル (3:2) の混合物を調製します。
溶液 B-濾過し、脱気したアセトニトリルを準備します。
移動相-クロマトグラフィー システムの指示に従って、溶液 A と溶液 B のさまざまな混合物を使用します。必要に応じて調整を行ってください (「クロマトグラフィー 621」の「システム適合性」を参照)。
システム適合性溶液- USP パクリタキセル不純物混合物 RS をアセトニトリルに溶解し、必要に応じて超音波処理して、1 mL あたり約 1 mg の既知の濃度を有する溶液を取得します。
標準溶液-正確に秤量した量の USP パクリタキセル RS をアセトニトリルに溶解し、必要に応じて超音波処理し、1 mL あたり約 1 mg の既知の濃度を有する溶液を取得します。
試験溶液-正確に秤量した約 10 mg のパクリタキセルを 10-mL メスフラスコに移します。アセトニトリルに溶解して定容まで希釈し、必要に応じて超音波処理して混合します。
クロマトグラフィー システム (クロマトグラフィー 621 を参照) - 液体クロマトグラフには、227nm 検出器と、3-µm の充填剤 L1 を含む 4.6-mm × 15-cm のカラムが装備されています。流量は毎分約 1.2 mL です。クロマトグラフは次のようにプログラムされています。
時間 (分) A 液 (%) B 液 (%) 溶出
0-28 100 0 独裁的
28-33 100®98 0®2 直線勾配
33–58 98®10 2®90 直線勾配
58-60 10 90 独裁的
60-63 10®100 90®0 直線勾配
63-70 100 0 システム適合性溶液を定組成クロマトグラフし、手順の指示に従ってピーク応答を記録します。パクリタキセルとベンジル類似体の間の分解能 R は 1.8 以上です。標準溶液をクロマトグラフし、手順の指示に従ってピーク応答を記録します。反復注入の相対標準偏差は 2.0% 以下です。 [注 - ピークを同定する目的で、おおよその相対保持時間を表 3 に示します。相対保持時間はパクリタキセルに対して測定されます。 ]
表3
名前 相対保持時間制限 (%)
プロピル類似体1 0.54 0.2
セファロマンニン (パクリタキセル関連化合物 A) 0.76 0.5
秒-ブチル類似体2 0.81 0.2
n-ブチル類似体3 0.89 0.1
ベンジル類似体 1.10 0.4
バッカティン VI 1.23 0.2
ペンチル類似体4 1.31 0.2
7-エピパクリタキセル 1.51 0.4
1 関連化合物プロピル類似体には次の化学名が割り当てられています:Baccatin III 13-(2R,3S)-3-ブタノイルアミノ-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロパン酸とのエステル。
2 関連化合物 sec-ブチル類似体には次の化学名が割り当てられています:Baccatin III 13-(2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルブタノイルアミノ)-3-フェニルプロパン酸とのエステル。
3 関連化合物 n-ブチル類似体には次の化学名が割り当てられています:Baccatin III 13-(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-(ペンタノイルアミノ)-3-フェニルプロパン酸とのエステル。
4 関連化合物ペンチル類似体には次の化学名が割り当てられています:Baccatin III 13-(2R,3S)-3-(ヘキサノイルアミノ)-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロパン酸とのエステル。
手順-一定量（約 12 μL）の試験溶液をクロマトグラフに注入し、クロマトグラムを記録し、すべてのピークの面積を測定します。パクリタキセルの一部に含まれる各不純物の割合を次の式で計算します。
100(ri / rU)
ここで、 ri は個々の不純物の応答です。 rU は、テスト溶液から得られたすべてのピークの面積の合計です。表 3 のパクリタキセル関連不純物の制限を超えないことに加えて、その他の単一不純物は 0.1% 以下しか検出されません。不純物全体の 2.0% 以下が検出されます。
アッセイ-
希釈剤-メタノールと酢酸の混合物 (200:1) を準備します。
移動相-濾過し、脱気した水とアセトニトリル (11:9) の混合物を準備します。必要に応じて調整を行います (「クロマトグラフィー 621」の「システム適合性」を参照)。
標準調製-必要に応じて超音波処理を使用し、正確に秤量した量の USP パクリタキセル RS を希釈剤に溶解し、必要に応じて希釈剤で定量的に、および段階的に希釈して、1 mL あたり約 1 mg の既知濃度を有する溶液を得る。
アッセイの準備｜正確に秤量した約 10 mg のパクリタキセルを 10 mL メスフラスコに移します。必要に応じて超音波処理を使用して希釈剤に溶解し、希釈剤で所定の容量まで希釈し、混合します。
クロマトグラフィー システム (クロマトグラフィー<621> を参照)-液体クロマトグラフには、227-nm 検出器と、5-µm の充填剤 L43 を含む 4.6-mm × 25-cm のカラムが装備されています。流量は毎分約 1.5 mL です。標準調製物をクロマトグラフし、手順の指示に従ってピーク応答を記録します。テーリングファクターは 0.7 ～ 1.3 です。反復注入の相対標準偏差は 1.5% 以下です。
手順-等量（約 10 μL）の Standard 調製物と Assay 調製物をクロマトグラフに別々に注入し、クロマトグラムを記録し、主要ピークの面積を測定します。次の式でパクリタキセルの一部に含まれる C47H51NO14 の量を mg で計算します。
10℃(rU / rS)
ここで、Cは標準製剤中のUSPパクリタキセルRSの濃度（mg/mL）です。 rU と rS は、それぞれアッセイ調製物と標準調製物から得られたパクリタキセルのピーク応答です。